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Control del ciclo celular

Las células de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos períodos, cada uno de ellos característico y claramente diferenciado.

Cada tipo celular cumple con sus funciones específicas durante la mayor parte de su vida, creciendo gracias a la asimilación de materiales provenientes de su ambiente y con ellos sintetiza nuevas moléculas por medio de complejos procesos regulados por su material genético.

Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño, su eficiencia metabólica se torna crítica, entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se aumenta la masa tisular y se reparan los tejidos lesionados o desgastados, por aumento del número de células.

Las nuevas células originadas en esta división poseen una estructura y función similares a las células progenitoras, o bien derivadas de ellas.

Ciclo de División Celular

En parte son similares porque cada célula nueva, recibe aproximadamente la mitad de organoides y citoplasma de la célula madre, pero en términos de capacidades estructurales y funcionales lo importante es que cada célula hija, reciba una réplica exacta del material genético de la célula madre.

Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo regular de crecimiento y división. A esta secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un período donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un período de división celular (mitosis o meiosis).

La interfase involucra períodos donde la célula realiza los procesos vitales propios de su función. Durante ella, se producen también fenómenos a nivel nuclear imprescindibles para la división posterior. Cronológicamente podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y G2.

Haciendo un esquema del ciclo celular, el tiempo en que transcurre cada una de las etapas se representa en la Fig. 12.2.

Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los períodos tienen la misma duración. Incluso si consideramos una población celular homogénea (células del mismo tipo), existen  variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.

También existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien permanentemente. Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduración del tejido nervioso en una etapa especial denominada G0, donde las células entrarían como alternativa a G1. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o detenidas en G1, ya que no es seguro que las células que no se dividen pasen por un solo estadío.

ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS

Como ya se mencionó, una célula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G1, S y G2) antes de dividirse. Las características más relevantes de cada una de las mismas son:

Etapa G1: Esta etapa que sucede a la división celular es la más variable en duración. Las células hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metabólica produciéndose un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula precursora han sido repartidos de manera más o menos equitativa entre las células hijas, deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las características de su tipo celular. Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos a partir de las proteínas y otras moléculas que la conforman. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de tamaño, ya que ambas células hijas han recibido parte de estos organoides. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir precursores. Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan por división de estas estructuras preexistentes. Como se recordará ambos organoides contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de forma relativamente independiente del núcleo celular.

Todos los procesos de síntesis de nuevos organoides o aumento de tamaño de los existentes, son regulados mediante activación de complejos enzimáticos en un momento determinado.

En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm como así también ARNt y ARNr. Estos ácidos serán utilizados para la síntesis de proteínas estructurales, para la construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de enzimas necesarias para dicha síntesis. Cabe destacar que durante este período también se sintetizan las enzimas que serán utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicación del ADN, como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos.

Cuando las células dejan de crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibición por contacto) lo hacen en G1. Esto implica que también se sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo celular.

Etapa S: el período S o de síntesis de ADN tiene como característica fundamental la síntesis de nuevo material genético, para que las células hijas tengan la misma dotación. Sin embargo persisten los altos índices de síntesis de ARN para obtener enzimas requeridas en la síntesis de histonas que formarán parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el proceso de división celular.

Etapa G2: En esta fase, ya con el ADN duplicado, la célula ensambla las estructuras necesarias para la separación de las células hijas durante la división celular y la citocinesis (separación del citoplasma).

Etapa M: Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma creciente hasta ser visible los cromosomas al microscopio óptico. Estos cromosomas formados cada uno por dos cromátidas (cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las fases de la división celular (mitosis o meiosis) para concluir con la formación de las células hijas, cada una con una única copia de su ADN (cromosomas sin replicar) , que marcan el inicio de un nuevo ciclo.

SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas reguladoras interactivas:  las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que inducen y coordinan los procesos básicos del ciclo, como la duplicación de ADN y la división celular, a los que denominamos procesos subordinados.

Durante un ciclo típico, el sistema de control está regulado por factores de retraso que pueden frenar el ciclo en puntos determinados denominados puntos de control. En estos puntos, las señales de retroalimentación que contienen información sobre los procesos subordinados pueden detener momentáneamente el avance del ciclo, evitando el inicio del proceso siguiente antes que el precedente haya terminado. Sobre dichos factores también actúan señales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento.

Una analogía que puede ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de control del ciclo celular con el funcionamiento de una lavadora automática (1. Alberts y col -pág929-930), el programador de la lavadora sólo avanza a través de los diferentes pasos del ciclo de lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas señales. Adentro de la lavadora hay sensores que miden el nivel de agua o jabón que ingresan. Estos sensores envían señales que pueden provocar el retraso o la interrupción del ciclo de lavado. De igual manera en la célula, las señales generadas en los procesos subordinados (por ej. la síntesis de ADN) o por el entorno,  detienen el ciclo.

CONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULAR 

Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints):

·   Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no este dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular) .

·  Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se halla completado (que no este dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse.

· Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activación del APC.

- Puntos de Control e Ingreso de la información Reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular

Proteína p53, el guardián del genoma

Como hemos mencionado en los párrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como G2 se verifica la integridad del ADN.  Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53, que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), sino también participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto desarrollarán  cáncer. Las mutaciones del gen p53 presenta una alta incidencia en la mayoría de los cánceres humanos.

¿Cómo actúa la p53?

Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de  proteína p53. Dicha proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21. Esta última proteína ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los  niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.

 Control del Ciclo Celular

ONCOGENES Y CÁNCER

Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutación de sus dos alelos.

Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas que estimulan la división celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento.

La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en un oncogen capaz de originar productos celulares que  estimulan la división celular de forma incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo celular.

En la siguiente tabla se mencionan a titulo informativo los oncogenes y genes supresores de tumores mejor conocidos por su expresión durante el ciclo celular. 

Tabla 12.1 -  ALGUNOS GENES RELACIONADOS CON CÁNCERES EN HUMANOS
ONCOGENES	Genes para factores de crecimiento o sus receptores
	PDGF	Codifica el Factor de  crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de glioma (un cáncer del cerebro)
	erb-B	Codifica al Factor de crecimiento epidérmico. Relacionado con gliobastoma (cáncer del cerebro) y cáncer de mama.
	erb-B2	Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cáncer de mama, glándulas salivales y ovario.
	RET	Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cáncer de tiroides.
ONCOGENES	Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras
	Ki-ras	Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas.
	N-ras	Relacionado con leucemias.
	Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento
	c-myc	Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y mamas
	N-myc	Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y glioblastoma
	L-myc	Relacionado con cáncer de pulmón.
	Genes para otros tipos de moléculas
	Bcl-2	Codifica para una proteína que normalmente bloquea la apoptosis. Relacionado con linfoma de células foliculares B.
	Bcl-1	También llamado PRADI. Codifica la ciclina D1, un ciclina reguladora del ciclo celular. Relacionada con cáncer de mama, cabeza y cuello.
	MDM2	Codifica un antagonista de la proteína p53. Participa en sarcomas y otros cánceres.
GENES SUPRESORES DE TUMORES	Genes de proteínas citoplasmáticas
	APC	Relacionada con cáncer de colón y estómago.
	DPC4	Codifica para una molécula transductora en una vía que inhibe la división celular. Relacionada con cáncer pancreático.
	NF-1	Codifica para una proteína que inhibe a la proteína Ras. Relacionada con neurofibroma y feocromocitoma (cáncer del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.
	NF-2	Relacionado con  meningioma y ependinoma (encéfalo) y schwanoma (nervios periféricos)
	Genes de proteínas nucleares
	MTS1	Codifica para la proteína p16, uno de los frenos del sistema de control del ciclo celular. Relacionada con muchos cánceres.
	RB	Codifica para la proteína RB (retinoblastoma). Esta proteína es uno de los principales frenos en el ciclo celular.
	p53	Codifica para la proteína p53, la cual detiene la división celular e induce a las células anormales al suicidio (apoptosis). Relacionado con la mayoría de los cánceres .
	WT1	Relacionado con el Tumor de Wilms del riñón.
	Genes que codifican proteínas de ubicación aún no determinada
	BRCA1	Relacionado en cánceres de mama y ovario.
	BRCA2	Relacionado con cáncer de mama.
	VHL	Relacionado con cáncer de células renales.